Wie ein Stoffwechselweg fördert Brustkrebs Metastasen

Ein Stoffwechselweg, der ist up-reguliert in bestimmten Brustkrebs fördert das Fortschreiten der Krankheit durch Aktivierung eines cell signaling protein namens Arf6, entsprechend einem Papier veröffentlicht im Journal of Cell Biology. Die Studie, „P53 – und mevalonate pathway-driven Malignome erfordern Arf6 für metastasis and drug resistance“ von Ari Hashimoto und Kollegen, wurde online veröffentlicht ahead of print und schlägt vor, dass statin-ähnliche Medikamente können wirksame Behandlungen für Brustkrebs-Patientinnen, deren Tumoren express high levels von Arf6 signalproteine.

The Mevalonate Pathway Activates Arf6
Dank der Tätigkeit der mevalonate pathway, Rab11b erzielt Arf6 (grüne) an die Plasmamembran, wo es aktiviert werden kann, zu fördern cancer cell invasion and drug resistance.
Credit: Hashimoto et al., 2016

Die mevalonate pathway (MVP) ist ein Stoffwechselweg produziert, die Bausteine für eine Vielzahl von biologischen Molekülen, aus Cholesterin zu den langkettigen lipid-Gruppen, die Anker bestimmte Proteine in Zellmembranen. Mutationen in den tumor-suppressor p53 kann bis zu regulieren den MVP, ein Phänomen, das erhöht die Invasivität der einige, aber nicht alle -, Brust-Krebs Zell-Linien. Ein team unter der Leitung von Hisataka Sabe an der Hokkaido University Graduate School of Medicine in Sapporo, Japan, vermutet, dass die MVP Förderung von Invasivität durch die Aktivierung der Arf6-Signalweg, was verbessert cancer cell invasion und Metastasierung durch die Förderung der Zellen “ der übergang zu einer mehr beweglichen Zustand.

Ari Hashimoto und Kollegen festgestellt, dass die MVP-fördert die Einstellung von Arf6 an der Plasmamembran, wo Sie kann aktiviert werden durch rezeptor-Tyrosin-Kinasen. Der Weg tut dies durch die Generierung eines lipid-Gruppe, die Anker ein protein namens Rab11b, um Zellmembranen, so dass Rab11b zu liefern Arf6 auf der Seite der Aktivierung. Die Hemmung Rab11b reduziert die Invasivität von Brustkrebs-Zelllinie, genannt MDA-MB-231, zum Ausdruck bringt, dass hohe Mengen von Arf6 signalproteine, entdeckten die Forscher.

Die Arf6-Signalweg kann auch boost das drug-Resistenz von Brustkrebs-Zellen, und Hashimoto et al. gefunden, dass die Hemmung Rab11b, oder eine Komponente der Arf6-Signalweg genannt EPB41L5, erhöht die Empfindlichkeit der MDA-MB-231-Zellen zu zwei verschiedenen zytotoxischen Substanzen.

Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase, einem der MVP-Schlüssel-Komponenten. Ursprünglich entwickelt, um niedrigere Cholesterin, Statine haben auch untersucht worden, die als potentielle anti-Krebs-Medikamente, aber klinische Studien haben bisher gemischte Ergebnisse. Hashimoto et al.’s Daten deuten darauf hin, dass unsere Anstrengungen in Zukunft könnte die Fokussierung auf Patientinnen mit Brustkrebs, deren Tumore ausdrückliche hohe Arf6 signalproteine, und damit anfällig für Drogen, die die Aktivität von Rab11b. In der Tat, die Forscher fanden heraus, dass simvastatin erhöht das Medikament die Empfindlichkeit der MDA-MB-231-Zellen und inhibiert die Zellen, mit der Fähigkeit zu metastasieren, wenn Sie injiziert in Mäuse. „Sperrung der MVP effektiv zu töten Krebs Zellen zeigen eine überexpression der Arf6-Signalweg, vor allem in Kombination mit anderen Drogen,“ Sabe sagt. Die Entwicklung dieser therapeutische Ansatz könnte entscheidend sein, denn die Forscher fanden heraus, dass Patienten, deren Tumoren exprimiert hohe Level der beiden MVP-Komponenten und Arf6 signaling-Proteine zeigten schlechte langfristige überlebensraten.

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