Kupfer-Falten-Protein Vorläufer Der Parkinson-Plaques

Kupfer-Falten-Protein Vorläufer Der Parkinson-Plaques

Forscher an der North Carolina State University herausgefunden haben, wie Kupfer induziert fehlfaltung im protein im Zusammenhang mit der Parkinson-Erkrankung, die zur Bildung der fibrillären plaques, die charakterisieren die Krankheit. Dieser Befund hat Implikationen für die Untersuchung von Parkinson-progression, als auch für zukünftige Behandlungen.

Das protein in Frage, das alpha-synuklein ist der Hauptbestandteil der fibrillären plaques gefunden bei Parkinson-Patienten. Die Forscher hatten bereits herausgefunden, dass bestimmte Metalle, wie Kupfer, steigt die rate der fehlfaltung durch die Bindung mit dem protein, aber waren unsicher, den Mechanismus, mit dem diese Bindung stattgefunden hat.

„Wir wussten, dass das Kupfer wurde die Interaktion mit einem bestimmten Abschnitt des proteins, aber wir haben nicht ein Modell für das, was passiert auf atomarer Ebene“, sagt Frisco Rose, Ph. D.-Kandidat in der Physik und der führende Autor der Papier beschreibt die Forschung. „Denken Sie an einen riesigen Schaukel, mit Kinder Schaukeln und halten sich an den Händen – das ist das protein. Kupfer ist ein Kind, wer will eine Schaukel. Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, die Kupfer greifen konnte eine Schaukel, oder binden an das protein, und jeder dieser Wege würde auf alle anderen Kinder auf der Schaukel unterschiedlich. Wir wollten die spezifische Bindung ist ein Prozess, das führt zu Fehler.“

Rose und NC State Kollegen Dr. Miroslav Hodak, research assistant professor für Physik, und Dr. Jerzy Bernholc, Drexel Professor der Physik und Direktor des Center for High-Performance-Simulation, entwickelt eine Reihe von computer-Simulationen entwickelt, um Frettchen aus dem die meisten wahrscheinlich verbindliches Szenario.

Nach Hodak, „Wir simuliert die Wechselwirkungen von Hunderten von tausenden von Atomen, die erforderlich sind, mehrere hundert tausend CPU-Stunden-Läufe zu studieren, die den Ausbruch der fehlfaltung und Dynamik der teilweise fehlgefalteten Strukturen.“

Die Anzahl der Berechnungen war so groß, dass Hodak und Bernholc entwickeln musste, eine neue Methode zu machen es möglich, einen computer zu verarbeiten. Nur Supercomputer wie Jaguar, Oak Ridge National Laboratory leistungsstärkste supercomputer – die leistungsstärksten in den Vereinigten Staaten, in der Tat – waren bis zu der Aufgabe. Aber die Simulationen schließlich offenbart die binding-Konfiguration am wahrscheinlichsten Ergebnis in fehlfaltung.

Ihre Ergebnisse erscheinen in der Juni-14-Ausgabe von “ Nature Scientific Reports.

Die Forscher hoffen, dass Ihre Feststellung wird vorab unser Verständnis von Parkinson, einer der häufigsten – und verheerenden – neurologischen Erkrankungen. „Das Verständnis der molekularen Mechanismen der Parkinson-Krankheit helfen soll Forscher in die Entwicklung von Medikamenten, die Behandlung der Krankheit, anstatt nur die Symptome zu lindern,“ Bernholc sagt.

Hinweise:

Finanziert wurde die Forschung durch das Department of Energy und der National Science Foundation. Der Fachbereich Physik ist Teil der NC State College of Physical and Mathematical Sciences.

„Mechanismus der Kupfer(II)-induzierten fehlfaltung der Parkinson-Krankheit protein“

Autoren: Frisco Rose, Miroslav Hodak, Jerzy Bernholc, North Carolina State University
Veröffentlicht: Juni 14, 2011 in Nature Scientific Reports

Abstract: α-synuclein (aS) ist ein nativ entfaltet präsynaptische protein in allen Parkinson-Patienten als Hauptbestandteil der fibrillären plaques. Metall-Ionen und besonders Cu(II), nachgewiesen wurden, zu beschleunigen, aggregation, wie in fibrilläre plaques, den Vorboten der Lewy-Körper. In dieser Arbeit Kupfer-Bindung als wird untersucht, durch eine Kombination von Quantenphysik und molekulare mechanik-Simulationen. Ausgehend von der experimentell beobachteten attachment site, mehrere optimierte Strukturen des Cu-Bindung Geometrien untersucht werden. Die energetisch günstige Anlage führt zu erheblichen allosterische Veränderungen, wie mehr anfällig für fehlfaltung. In der Tat, eine inverse Kinematik-Untersuchung der Konfigurations-Raum deckt einen dynamisch stabilen β-Faltblatt-Konformation von Cu-aS, dient als Keimbildung Punkte für einen zweiten β-Strang. Basierend auf diesen Ergebnissen, schlagen wir vor, eine atomistische Mechanismus der Kupfer-induzierten fehlfaltung von als als ein erstes Ereignis in der Bildung von Lewy-Körpern und damit auch in der PD-Pathogenese.

Quelle:
Tracey Peake
North Carolina State University

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