Epigenetische Enzym gefunden werden, fehlt in einigen Patienten mit Morbus Crohn

Epigenetische Enzym gefunden werden, fehlt in einigen Patienten mit Morbus Crohn

Ein Massachusetts General Hospital (MGH) Forscher fanden, wie eine Variante in einem wichtigen epigenetischen Enzyms – zuvor verbunden durch Bevölkerung-basierte genetische Studien mit Morbus Crohn und anderen Erkrankungen des Immunsystems – behindert die Aktion des angeborenen Immunsystems, möglicherweise stören die gesunde balance zwischen der mikrobiellen population des Magen-Darm-Trakt und das Immunsystem Antwort. In Ihrem Papier, veröffentlicht in der Wissenschaft der Immunologie, das team Berichte Ergebnisse, die SP140 – eine epigenetische Leser-protein, das spielt eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung, ob oder ob nicht-Ziel-Gene ausgedrückt werden, ist essenziell, um die Unterdrückung unangemessener gen-expression in Makrophagen, angeborene immun-Zellen, die entscheidend für die Aufrechterhaltung Gleichgewicht im Darm.

„Mehr als 400 Enzymen, schreiben, Lesen oder löschen Sie das epigenom, und Mutationen in diesen Enzymen sind einige der häufigsten Störungen bei Krebserkrankungen, woraufhin rigorose Anstrengungen zur Identifizierung der verbindungen, die hemmen könnte Ihre Funktion und reset-gen-expression“, sagt Kate Jeffrey, PhD, der MGH Magen-Darm-Unit und des Zentrums für die Studie der Entzündlichen Darmerkrankung, entsprechenden Autor der Wissenschaft der Immunologie Bericht. „Unser wissen von epigenomic Enzym-Mutationen, die in immun-vermittelte Krankheit ist, bleibt weit hinter dem Krebs-Bereich, und unsere Studie untersucht erstmals die Funktion des SP140 in jedem detail zeigt, wie der Verlust bei Morbus Crohn auslöst Darm-Entzündung.“

SP140 ist überwiegend exprimiert in Zellen des Immunsystems, und eine Variante des Gens in Zusammenhang gebracht mit Morbus Crohn, multiple Sklerose und chronische lymphatische Leukämie. Vor dieser Studie sowohl für die normale Funktion des SP140 protein und wie sich die gen-Variante beeinflusst das protein, und die Krankheit verursacht waren unbekannt. In einer Reihe von Experimenten, Jeffrey ‚ s team zeigte, dass die unveränderte form des SP140 ist erforderlich, um die entsprechende expression von Genen, definieren die Identität und Funktion von Makrophagen. Die immun-Erkrankung Variante zeichnet sich durch 17 einzelne Sequenz änderungen – zu einem Verlust der SP140 protein, das beeinträchtigt die Fähigkeit von Makrophagen reagieren auf mikrobielle Signale.

Die Forscher zeigten auch, dass die Verringerung der SP140 Ausdruck in den Immunzellen der Maus-Modell der colitis erhöhte intestinale Entzündung. Darüber hinaus untersuchen Darm-Biopsie-Proben aus einer Gruppe von Morbus Crohn-Patienten zeigte, dass diejenigen, bei denen die SP140 expression reduziert wurde, reagiert besser auf eine anti-TNF (tumor-Nekrose-Faktor) – Therapie – eine Behandlung für entzündliche Bedingungen, die wirksam bei der nur etwa die Hälfte der Morbus-Crohn-Patienten als Patienten mit typischen SP140 Ebenen.

„Das finden dieser Zusammenhang zwischen niedriger Darm-Ebenen der SP140 und eine bessere Reaktion auf die anti-TNF stellt eine potentielle Präzision-Medizin-Strategie für den Zuschnitt der anti-TNF-Therapien wie zum Morbus-Crohn-Patienten mit der Variante des SP140“, sagt Jeffrey, der ist ein Assistent professor für Medizin an der Harvard Medical School. „Unsere Studie kann auch dazu führen, dass bessere entzündliche Darm-Krankheit-Therapien durch die Hervorhebung der entscheidenden Rolle von epigenetischen Mechanismen, die für die Darmgesundheit. Obwohl, die direkt auf SP140 würde nicht eine gute option sein, da Ihr Verlust ist schädlich für den Darm-Gesundheit durch andere epigenetische Enzym-Inhibitoren, die Förderung von Schutzmaßnahmen angeborenen Immunabwehr im Darm könnte eine wirkliche therapeutische option“

Weitere Forschung ist notwendig, um besser zu verstehen, wie SP140 normalerweise Grenzen der expression von ungeeigneten Genen und ob diese Funktion ist beschränkt auf Makrophagen und tritt auch in anderen SP140-exprimierende Immunzellen, Jeffrey Noten. Ihr team auch Hoffnungen auf die Untersuchung der Rolle der Morbus Crohn-assoziierten SP140 Variante bei multipler Sklerose und chronischer lymphatischer Leukämie, zusammen mit der Identifizierung anderer epigenetischer Enzyme, die möglicherweise therapeutisch anvisierbare in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und anderen immun-driven-Erkrankungen.

Artikel: Wartung von Makrophagen transkriptionelle Programme und intestinale Homöostase durch epigenetische Leser SP140, Kate L. Jeffrey et al., Science Immunology, doi: 10.1126/sciimmunol.aag3160, veröffentlicht 3. März 2017.

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